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      以腦膜轉移為首發(fā)癥狀的肺腺癌靶向治療后獲得長(cháng)期生存

      2024-06-03 14:52 閱讀:2085 來(lái)源:愛(ài)愛(ài)醫 作者:張建鑫 責任編輯:柳葉彎刀
      [導讀] 患者,女,1963年4月出生。2018年1月(55歲)因“頭痛、頭暈伴視物模糊半年”就診。眼科檢查發(fā)現:視盤(pán)水腫。頭顱MR平掃示:腦室擴張。頭顱MR A及SWI檢查無(wú)異常。頭暈、頭痛、視物模糊進(jìn)行性加重,伴惡心、嘔吐、乏力、食欲缺乏,無(wú)發(fā)熱、咳嗽、咳痰、暈厥、抽搐等不適

      基本病史

      患者,女,19634月出生。20181(55)頭痛、頭暈伴視物模糊半年就診。眼科檢查發(fā)現:視盤(pán)水腫。頭顱MR平掃示:腦室擴張。頭顱MR ASWI檢查無(wú)異常。頭暈、頭痛、視物模糊進(jìn)行性加重,伴惡心、嘔吐、乏力、食欲缺乏,無(wú)發(fā)熱、咳嗽、咳痰、暈厥、抽搐等不適。患者輪椅推, ECOG評分3分, 精神萎靡, 格拉斯哥昏迷評分( GCS) 11分; 眼球活動(dòng)正常, 瞳孔對光反射略遲鈍,視力下降,視物模糊,視野無(wú)缺損;全身淺表淋巴結無(wú)腫大,雙肺呼吸音清,腹軟,無(wú)壓痛、反跳痛,四肢肌力、肌張力正常;頸項強直、克尼格征和布魯津斯基征陰性,病理征陰性。

      入院后實(shí)驗室及影像學(xué)檢查

      20182月血CEA 10867ug/L。腰椎穿刺腦脊液壓力> 320mmH2O, CEA 550.1ug/L, 腦脊液中見(jiàn)大量腫瘤胞(腺癌),不除外乳腺、肺來(lái)源。胸部CT示:左上肺門(mén)處磨玻璃密度影(3.3cm×1.6cm)(1)。血和痰的細菌、真菌及病毒等檢查未提示明顯感染。因腫塊位置近肺門(mén)大血管,支氣管鏡及肺穿刺活檢困難,出血和大咯血風(fēng)險極大, 家屬不考慮活檢。當時(shí)甘露醇250mlq6h+地塞米松2.5mgq6h降顱內壓,患者顱內高壓癥狀仍無(wú)明顯緩解。因手術(shù)和放療存在風(fēng)險,家屬不考慮行腦室-腹腔(VP)分流及放療。再次腰椎穿刺行腦脊液基因檢測:EGFR L858R突變(ARMS-PCR) 。診斷:肺腺癌cT2N0M1(腦膜轉移) Ⅳ期, EGFR L858R突變。

      圖1 胸部CT 左上肺門(mén)玻璃結節樣病灶

      入院后診療經(jīng)過(guò)

      20182 開(kāi)始口服??颂婺?/span>(125mg,口服,tid)靶向治療。2周后顱內高壓癥狀迅速緩解,無(wú)需甘露醇降顱內壓,血及腦脊液CEA逐漸下降, 肺內病灶穩定。

      20191月頭痛、頭暈、視物模糊再次加重,再次腰椎穿刺,腦脊液中見(jiàn)大量腺癌細胞, 血及腦脊液CEA20189月明顯上升, 影像學(xué)檢查提示肺內病灶穩定(見(jiàn)圖1),全身無(wú)新發(fā)病灶。評估病情為進(jìn)展。再次行腦脊液基因檢測:EGFR T790M突變, L858R突變。

      20192開(kāi)始三代靶向藥物奧希替尼治療(80mg,口服,qd。治療后約1個(gè)月頭痛、頭暈癥狀基本消失,視物模糊有所改善,療效評價(jià)為PR。

      20205月頭痛、頭暈、視物模糊明顯加重, 影像學(xué)檢查提示肺內病灶穩定、無(wú)新發(fā)病灶, CEA較前升高,考慮病情進(jìn)展。20205月起用奧希替尼+貝伐珠單抗治療至20233月。家屬訴每3-5個(gè)月復查影像學(xué),顯示肺內病情穩定,偶有頭痛、頭暈、視物模糊,與20205月比較無(wú)加重,無(wú)新發(fā)不適。20239月病情進(jìn)展患者死亡。

      診療經(jīng)過(guò)討論

      本病例初診時(shí)為腦膜轉移的NSCLC晚期, 患者實(shí)現了超過(guò)5年的長(cháng)期生存。該患者雖未取得腫瘤組織標本,但整個(gè)診療過(guò)程的難點(diǎn)得到較好解決。

      診斷

      通過(guò)腦脊液細胞學(xué)檢查而明確診斷,為難以獲取組織標本且僅腦膜轉移病例的診斷提供了范本。

      患者影像學(xué)僅提示左上肺門(mén)病灶,近肺門(mén)支氣管血管極豐富,呼吸科和胸外科均考慮支氣管鏡及肺穿刺活檢難以獲取組織標本,患者PS評分3分,家屬亦不考慮以上操作。根據細胞學(xué)標本形態(tài)特點(diǎn)及免疫細胞化學(xué)染色結果可以對細胞學(xué)標本進(jìn)行準確診斷、分型及判斷細胞來(lái)源[1]。該該患者僅通過(guò)腦脊液細胞學(xué)標本形態(tài)學(xué)特點(diǎn)及免疫細胞化學(xué)染色結果明確診斷為肺腺癌腦膜轉移?;颊弋敃r(shí)不適宜化療,全腦全脊髓放療及鞘內注射治療的療效有限,而且家屬也不選擇這些治療,此時(shí)靶向治療是患者及家的希望。因顱內高壓癥狀極為明顯,存在腦疝昏迷甚至死亡鳳險,時(shí)間極其寶貴,如同與死神賽跑,此時(shí)該選用什么標本基因檢測及選擇何種基因檢測方法,尤為重要。在難以獲取腫瘤組織樣本時(shí)可采用外周血循環(huán)腫瘤DNA(ct DNA) 作為補充標本來(lái)評估EGFR基因突變狀態(tài)[2],而腦脊液上清液標本基因檢測尚在探索中。但患者一般情況極差,血液基因檢測等待時(shí)間較長(cháng),我科與檢驗科和病理科積極溝通后,決定使用細胞學(xué)制片以最短時(shí)間進(jìn)行相關(guān)驅動(dòng)基因檢測(ARMS-PCR) ,2天就得到基因檢測報告,為EGFR L858R突變患者治療帶來(lái)曙光。因此,對于難以獲取組織標本的僅腦膜轉移的患者,可通過(guò)腦脊液細胞學(xué)標本進(jìn)行細胞及分子病理診斷。

      腦膜轉移的療效評價(jià)

      本病例病程中因腦膜轉移無(wú)可評估病灶,療效評價(jià)缺乏統一標準,治療過(guò)程中設置評價(jià)要素、治療有效和進(jìn)展的定義、療效評價(jià)的時(shí)間點(diǎn)、變更治療方案的關(guān)鍵節點(diǎn)等是臨床醫生面臨的難點(diǎn)。我們主要參考RANO-LM神經(jīng)影像學(xué)評價(jià)[3]Pan Z癥狀、體征評價(jià)[4]確定主要療效評價(jià)要素(神經(jīng)癥狀評價(jià)、神經(jīng)影像學(xué)評價(jià)及腦脊液細胞學(xué)進(jìn)行療效評價(jià)),同時(shí)結合ECOG評分、敏感的生化指標等相關(guān)評價(jià)要素米綜合評估病情,叢而盡可能準確判斷病情變化節點(diǎn)以便及時(shí)調整治療方案。

      治療過(guò)程

      神經(jīng)系統癥狀及體征、影像學(xué)檢查和腦脊液檢查三駕馬車(chē)貫穿診療始終。根據細胞分子病理、癥狀、體征、一般情況、生化指標及家屬意愿等進(jìn)行個(gè)體化治療,在未進(jìn)行放療、化療及鞘內注射基礎上通過(guò)及時(shí)調整一系列靶向藥物的治療、使腦膜轉移患者獲得了長(cháng)期生存。

      患者存在EGFR L858R突變,CONVINCE研究提示??颂婺彷^化療明顯延長(cháng)患者PFS(11.2個(gè)月us 7.9個(gè)月) ,且3級及以上不良反應顯著(zhù)低于化療。本病例中,一線(xiàn)治療??颂婺岬?/span>PFS11個(gè)月, 與文獻報道基本相仿。靶向治療期間及時(shí)發(fā)現??颂婺嶂委熀蟮牟∏檫M(jìn)展,并通過(guò)腦脊液基因再次檢測,發(fā)現新出現T790M突變。AURA-3研究[6]顯示接受一代TKI類(lèi)藥物治療進(jìn)展且攜帶T790M突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者, 144例中樞神經(jīng)系統轉移奧希替尼組、化療組中位PFS(8.5個(gè)月v s 4.2個(gè)月),不良反應分別為23%47%。本病例二線(xiàn)奧希替尼治療的PFS15個(gè)月, 在腦膜轉移治療進(jìn)展后又取得了較長(cháng)期的疾病控制。

      研究提示[7],貝伐珠單抗可改善血管通透性,降低腫瘤血管密度,奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗可能在EGFR突變型NSCLC軟腦膜轉移模型中發(fā)揮協(xié)同作用。BRAIN研究[8]顯示,貝伐珠單抗聯(lián)合化療或靶向治療腦轉移的非鱗型NSCLC患者療效良好。奧希替尼和貝伐珠單抗的聯(lián)合治療可能對腦轉移有效。一些研究評估了貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼與奧希替尼單藥治療后T790M突變的NSCLC療效,結果中位PFS無(wú)明顯差異, 但聯(lián)合組中樞神經(jīng)系統效率更高。在本病例中,我們將貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼作為三線(xiàn)治療, PFS>34個(gè)月,  獲得了對腦膜轉移的極好長(cháng)期控制,無(wú)明顯重疊毒性作用。貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼對奧希替尼治療后腦膜轉移患者的益處仍存在不確定性,還需進(jìn)一步的研究來(lái)探索哪些特征可以預測患者能從聯(lián)合治療中獲益。

      綜合來(lái)看, 本病例充分展示了EGFR突變肺腺癌的臨床點(diǎn)和治療策略。對于EGFR突變的患者,靶向治療是非常重要的治療策略,可以顯著(zhù)改善預后。然而,治療的持久性仍然受到繼發(fā)耐藥的限制,其中繼發(fā)的T790M突變是最重要的分子特征。在此背景下,及時(shí)進(jìn)行基因檢測,調整治療方案,可以為患者提供更好的治療效果和生存質(zhì)量。對腦膜轉移的患者,進(jìn)行腦脊液的檢測可以提供重要信息。腦脊液細胞學(xué)檢查可以確定腦膜轉移的病理學(xué)類(lèi)型,腦脊液的基因檢測也可以提供分子特征信息, 如EGFR突變、ALK融合等, 在進(jìn)行腦脊液基因檢測時(shí), 常用的方法包括PCR、ARMS-PCR、NGS等。這些方法可以快速準確地檢測出腫瘤細胞中的特定基因突變,為治療方案的制訂提供指導。

      參考文獻

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