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基本病史

患者，女，1963年4月出生。2018年1月(55歲)因“頭痛、頭暈伴視物模糊半年”就診。眼科檢查發(fā)現：視盤(pán)水腫。頭顱MR平掃示：腦室擴張。頭顱MR A及SWI檢查無(wú)異常。頭暈、頭痛、視物模糊進(jìn)行性加重，伴惡心、嘔吐、乏力、食欲缺乏，無(wú)發(fā)熱、咳嗽、咳痰、暈厥、抽搐等不適。患者輪椅推入， ECOG評分3分， 精神萎靡， 格拉斯哥昏迷評分( GCS) 11分； 眼球活動(dòng)正常， 瞳孔對光反射略遲鈍，視力下降，視物模糊，視野無(wú)缺損；全身淺表淋巴結無(wú)腫大，雙肺呼吸音清，腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛，四肢肌力、肌張力正常；頸項強直、克尼格征和布魯津斯基征陰性，病理征陰性。

入院后實(shí)驗室及影像學(xué)檢查

2018年2月血CEA 10867ug/L。腰椎穿刺腦脊液壓力> 320mmH2O， CEA 550.1ug/L， 腦脊液中見(jiàn)大量腫瘤胞(腺癌)，不除外乳腺、肺來(lái)源。胸部CT示：左上肺門(mén)處磨玻璃密度影(約3.3cm×1.6cm)(圖1)。血和痰的細菌、真菌及病毒等檢查未提示明顯感染。因腫塊位置近肺門(mén)大血管，支氣管鏡及肺穿刺活檢困難，出血和大咯血風(fēng)險極大， 家屬不考慮活檢。當時(shí)甘露醇250mlq6h+地塞米松2.5mgq6h降顱內壓，患者顱內高壓癥狀仍無(wú)明顯緩解。因手術(shù)和放療存在風(fēng)險，家屬不考慮行腦室-腹腔(VP)分流及放療。再次腰椎穿刺行腦脊液基因檢測：EGFR L858R突變(ARMS-PCR法) 。診斷：肺腺癌cT2N0M1(腦膜轉移) Ⅳ期， EGFR L858R突變。

圖1 胸部CT 左上肺門(mén)玻璃結節樣病灶

入院后診療經(jīng)過(guò)

2018年2月 開(kāi)始口服?？颂婺?/span>（125mg，口服，tid）靶向治療。2周后顱內高壓癥狀迅速緩解，無(wú)需甘露醇降顱內壓，血及腦脊液CEA逐漸下降， 肺內病灶穩定。

2019年1月頭痛、頭暈、視物模糊再次加重，再次腰椎穿刺，腦脊液中見(jiàn)大量腺癌細胞， 血及腦脊液CEA較2018年9月明顯上升， 影像學(xué)檢查提示肺內病灶穩定(見(jiàn)圖1)，全身無(wú)新發(fā)病灶。評估病情為進(jìn)展。再次行腦脊液基因檢測：EGFR T790M突變， L858R突變。

2019年2月開(kāi)始三代靶向藥物奧希替尼治療（80mg，口服，qd）。治療后約1個(gè)月頭痛、頭暈癥狀基本消失，視物模糊有所改善，療效評價(jià)為PR。

2020年5月頭痛、頭暈、視物模糊明顯加重， 影像學(xué)檢查提示肺內病灶穩定、無(wú)新發(fā)病灶， CEA較前升高，考慮病情進(jìn)展。2020年5月起用奧希替尼+貝伐珠單抗治療至2023年3月。家屬訴每3-5個(gè)月復查影像學(xué)，顯示肺內病情穩定，偶有頭痛、頭暈、視物模糊，與2020年5月比較無(wú)加重，無(wú)新發(fā)不適。2023年9月病情進(jìn)展患者死亡。

診療經(jīng)過(guò)討論

本病例初診時(shí)為腦膜轉移的NSCLC晚期， 患者實(shí)現了超過(guò)5年的長(cháng)期生存。該患者雖未取得腫瘤組織標本，但整個(gè)診療過(guò)程的難點(diǎn)得到較好解決。

診斷

通過(guò)腦脊液細胞學(xué)檢查而明確診斷，為難以獲取組織標本且僅腦膜轉移病例的診斷提供了范本。

患者影像學(xué)僅提示左上肺門(mén)病灶，近肺門(mén)支氣管血管極豐富，呼吸科和胸外科均考慮支氣管鏡及肺穿刺活檢難以獲取組織標本，患者PS評分3分，家屬亦不考慮以上操作。根據細胞學(xué)標本形態(tài)特點(diǎn)及免疫細胞化學(xué)染色結果可以對細胞學(xué)標本進(jìn)行準確診斷、分型及判斷細胞來(lái)源[1]。該該患者僅通過(guò)腦脊液細胞學(xué)標本形態(tài)學(xué)特點(diǎn)及免疫細胞化學(xué)染色結果明確診斷為肺腺癌腦膜轉移?；颊弋敃r(shí)不適宜化療，全腦全脊髓放療及鞘內注射治療的療效有限，而且家屬也不選擇這些治療，此時(shí)靶向治療是患者及家的希望。因顱內高壓癥狀極為明顯，存在腦疝昏迷甚至死亡鳳險，時(shí)間極其寶貴，如同與死神賽跑，此時(shí)該選用什么標本基因檢測及選擇何種基因檢測方法，尤為重要。在難以獲取腫瘤組織樣本時(shí)可采用外周血循環(huán)腫瘤DNA(ct DNA) 作為補充標本來(lái)評估EGFR基因突變狀態(tài)[2]，而腦脊液上清液標本基因檢測尚在探索中。但患者一般情況極差，血液基因檢測等待時(shí)間較長(cháng)，我科與檢驗科和病理科積極溝通后，決定使用細胞學(xué)制片以最短時(shí)間進(jìn)行相關(guān)驅動(dòng)基因檢測(ARMS-PCR法) ，僅2天就得到基因檢測報告，為EGFR L858R突變患者治療帶來(lái)曙光。因此，對于難以獲取組織標本的僅腦膜轉移的患者，可通過(guò)腦脊液細胞學(xué)標本進(jìn)行細胞及分子病理診斷。

腦膜轉移的療效評價(jià)

本病例病程中因腦膜轉移無(wú)可評估病灶，療效評價(jià)缺乏統一標準，治療過(guò)程中設置評價(jià)要素、治療有效和進(jìn)展的定義、療效評價(jià)的時(shí)間點(diǎn)、變更治療方案的關(guān)鍵節點(diǎn)等是臨床醫生面臨的難點(diǎn)。我們主要參考RANO-LM神經(jīng)影像學(xué)評價(jià)[3]及Pan Z癥狀、體征評價(jià)[4]確定主要療效評價(jià)要素(神經(jīng)癥狀評價(jià)、神經(jīng)影像學(xué)評價(jià)及腦脊液細胞學(xué)進(jìn)行療效評價(jià))，同時(shí)結合ECOG評分、敏感的生化指標等相關(guān)評價(jià)要素米綜合評估病情，叢而盡可能準確判斷病情變化節點(diǎn)以便及時(shí)調整治療方案。

治療過(guò)程

“神經(jīng)系統癥狀及體征、影像學(xué)檢查和腦脊液檢查”三駕馬車(chē)貫穿診療始終。根據細胞分子病理、癥狀、體征、一般情況、生化指標及家屬意愿等進(jìn)行個(gè)體化治療，在未進(jìn)行放療、化療及鞘內注射基礎上通過(guò)及時(shí)調整一系列靶向藥物的治療、使腦膜轉移患者獲得了長(cháng)期生存。

患者存在EGFR L858R突變，CONVINCE研究提示?？颂婺彷^化療明顯延長(cháng)患者PFS(11.2個(gè)月us 7.9個(gè)月) ，且3級及以上不良反應顯著(zhù)低于化療。本病例中，一線(xiàn)治療?？颂婺岬?/span>PFS為11個(gè)月， 與文獻報道基本相仿。靶向治療期間及時(shí)發(fā)現?？颂婺嶂委熀蟮牟∏檫M(jìn)展，并通過(guò)腦脊液基因再次檢測，發(fā)現新出現T790M突變。AURA-3研究[6]顯示接受一代TKI類(lèi)藥物治療進(jìn)展且攜帶T790M突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者， 144例中樞神經(jīng)系統轉移奧希替尼組、化療組中位PFS(8.5個(gè)月v s 4.2個(gè)月)，不良反應分別為23%和47%。本病例二線(xiàn)奧希替尼治療的PFS為15個(gè)月， 在腦膜轉移治療進(jìn)展后又取得了較長(cháng)期的疾病控制。

研究提示[7]，貝伐珠單抗可改善血管通透性，降低腫瘤血管密度,奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗可能在EGFR突變型NSCLC軟腦膜轉移模型中發(fā)揮協(xié)同作用。BRAIN研究[8]顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療或靶向治療腦轉移的非鱗型NSCLC患者療效良好。奧希替尼和貝伐珠單抗的聯(lián)合治療可能對腦轉移有效。一些研究評估了貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼與奧希替尼單藥治療后T790M突變的NSCLC患者療效，結果中位PFS無(wú)明顯差異， 但聯(lián)合組中樞神經(jīng)系統效率更高。在本病例中，我們將貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼作為三線(xiàn)治療， PFS>34個(gè)月，  獲得了對腦膜轉移的極好長(cháng)期控制，無(wú)明顯重疊毒性作用。貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼對奧希替尼治療后腦膜轉移患者的益處仍存在不確定性，還需進(jìn)一步的研究來(lái)探索哪些特征可以預測患者能從聯(lián)合治療中獲益。

綜合來(lái)看， 本病例充分展示了EGFR突變肺腺癌的臨床特點(diǎn)和治療策略。對于EGFR突變的患者，靶向治療是非常重要的治療策略，可以顯著(zhù)改善預后。然而，治療的持久性仍然受到繼發(fā)耐藥的限制，其中繼發(fā)的T790M突變是最重要的分子特征。在此背景下，及時(shí)進(jìn)行基因檢測，調整治療方案，可以為患者提供更好的治療效果和生存質(zhì)量。對腦膜轉移的患者，進(jìn)行腦脊液的檢測可以提供重要信息。腦脊液細胞學(xué)檢查可以確定腦膜轉移的病理學(xué)類(lèi)型，腦脊液的基因檢測也可以提供分子特征信息， 如EGFR突變、ALK融合等， 在進(jìn)行腦脊液基因檢測時(shí)， 常用的方法包括PCR、ARMS-PCR、NGS等。這些方法可以快速準確地檢測出腫瘤細胞中的特定基因突變，為治療方案的制訂提供指導。

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