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病例資料
患者,男,63歲,因“胸悶、氣促1周”于2023-07-13入院?;颊咦栽V1周前在無(wú)明顯誘因下出現胸悶、氣促,活動(dòng)后加劇。當地醫院胸部CT示左肺下葉占位伴周?chē)鷿B出,考慮肺癌,縱隔淋巴結轉移?;颊咚靵?lái)我院就診。門(mén)診擬“肺惡性腫瘤”收治入院。入院后,完善相關(guān)檢查。2023-07-14胸部+上腹部增強CT示(圖1):①左肺下葉分葉狀腫塊,考慮惡性腫瘤,縱隔淋巴結腫大。②左下肺內前基底段類(lèi)結節,考慮良性病變,建議復查。2023-07-16CT引導下腫塊穿刺病理示:(左肺)鱗狀細胞癌。2023-07-21PET/CT示:①左下肺有軟組織腫塊,FDG代謝異常增高,考慮惡性;縱隔4L、5、7區和左肺門(mén)有腫大淋巴結,FDG代謝增高,考慮轉移。②雙頸部、左側鎖骨上、縱隔2R、右肺門(mén)、雙側腋窩小淋巴,FDG代謝增高,考慮炎性增生。③右側水平裂小結節,FDG代謝不高,考慮增殖灶;左下肺類(lèi)結節,FDC代謝不高,考慮良性;雙側上胸膜輕度增厚。④食管末端管壁不厚,FDG代謝增高,傾向炎性攝取。2023-07-23EBUS病理示:“7組淋巴結EBUS-TBNA”,凝血塊內見(jiàn)少量的散在的淋巴細胞、異形細胞及壞死細胞,癌待排。腫瘤標志物、支氣管鏡、顱腦MR1、心超、肺功能均未見(jiàn)明顯異常。初步診斷:左下肺鱗癌,周?chē)?,cT3N2M0,ⅢB期。(ACC第八版,2017)。
圖1.2023-07-14胸部CT左肺腫瘤及縱隔轉移淋巴結
治療經(jīng)過(guò)
第一次MDT討論:局部晚期肺癌如何治療?
影像科:左下肺見(jiàn)一約5.8cm×5.0cm的軟組織腫塊影,邊緣有較明顯的分葉,毛刺不明顯,平時(shí)的CT片里呈軟組織密度,大致均勻,增強后有較明顯的強化,略欠均,邊界清晰;左肺門(mén)與縱隔7區、5區見(jiàn)多枚腫大淋巴結影,最大者位于隆突下,約為2.8cm×1.8cm,環(huán)形強化,邊界清晰可辨。影像診斷:左下肺周?chē)头伟?,伴左肺門(mén)、縱隔多發(fā)腫大淋巴結轉移。影像分期:T3N2M0。
病理科:左肺穿刺標本,穿刺標本里的部分細胞具有典型的角化,形態(tài)符合鱗狀細胞癌。
胸外科:確診為鱗癌,臨床分期為cT3N2M0,ⅢB期。對于手術(shù)無(wú)法實(shí)現根治性切除的患者,應行根治性同步放化療。但縱隔淋巴結無(wú)融合,與周?chē)M織界限清,有潛在完整切除的可能性。因此,根據NCCN和CSC0指南,可以先行新輔助化療,然后根據患者病灶的退縮情況,行根治性手術(shù)切除或根治性放化療。 但是近年來(lái),免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被逐漸推廣應用,并且在晚期肺鱗癌患者群體中取得了優(yōu)于單純化療的效果。NADIM等研究的結果提示,對于局部晚期患者,免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療能夠取得比單純化療更好的療效。因此,該患者也可考慮參與相應的臨床研究,將免疫聯(lián)合治療作為新輔助治療的方式。
腫瘤內科:目前檢查完善,考慮為ⅢB期肺鱗癌,縱隔淋巴結為多站,外科醫生評估是否能手術(shù)是很重要的,如果為有潛在手術(shù)機會(huì )的肺磨患者,可行新輔助治療。隨者免變檢查點(diǎn)抑制劑的出現,免疫治療應用于非小細胞肺癌的新輔助治療極具潛力,已經(jīng)開(kāi)展的Ⅱ期臨床研究證實(shí)新輔助免疫治療能夠使20%-85%的患者獲得主要的病理學(xué)緩解,優(yōu)于既往新輔助化療的數據。但基于目前免疫新輔助治療都還在臨床階段,尚有待進(jìn)步觀(guān)察療效,推薦參加肺癌新輔助治療的臨床研究。
放療科:確診為左下肺鱗癌,分期為cT3N2M0,ⅢB期,PET/CT提示縱隔淋巴結多發(fā)轉移,其為潛在可切除患者,建議先行誘導治療,誘導治療后再復查CT,觀(guān)察腫瘤的退縮情況,后續可以行手術(shù)治療或者同步放化療。至于是選擇手術(shù)還是選擇放化療,既往有數項臨床研究試圖回答這個(gè)問(wèn)題。2000年,E0RTC08941研究納人ⅢA-N2期患者,3周期含鉑方案誘導化療后隨機分為手術(shù)組(167例)或放療組(165例。術(shù)后30天的死亡率為4%(全肺切除為7%)。手術(shù)組和放療組的中位0S分別為16,4個(gè)月和17.5個(gè)月,5年生存率分別為15.7%和14%(HR=1.06,P=0.596)。另一項Ⅲ期隨機RT0G89-01研究中,病理確診為N2患者在含鉑方案誘導化療后被隨機分為手術(shù)治療組或放療組,計劃入組224例,最終只入組73例,納入E0RTC08941和RT0G89-01研究來(lái)比較“化療+手術(shù)”和“化療+放療”的Meta分析,兩種治療方式無(wú)差異(HR=1.01,P=0.954)。近期的Ⅲ期隨機對照ESPATUE試驗納入可手術(shù)ⅢA-N2期和部分ⅢB期患者,經(jīng)新輔助同步化放療后,比較根治性手術(shù)和根治性化放療的療效。246例患者中,161例經(jīng)誘導治療后再評估為可切除,隨機分為手術(shù)組和放化療組(增量至65-71Gy)。兩組的5年0S率分別為44%和40%,PFS率分別為35%和32%,差異無(wú)統計學(xué)意義。因此,鑒于以上隨機對照的研究結果,建議患者先進(jìn)行新輔助治療,若手術(shù)根治性切除的難度較大,建議進(jìn)行同步放化療。
治療情況
患者決定參與免疫聯(lián)合新輔助治療的臨床研究。于2023-07-23至2023-09-03行3周期新輔助化療聯(lián)合免疫治療:白蛋白紫杉醇400mg靜滴d1+卡鉑650mg靜滴dl+臨床研究免疫藥物PD-L1抑制劑初靜滴d1,Q3W。2023-09-23胸部增強CT見(jiàn)(圖2),左肺癌復查,對照2023-07-13CT,①左肺斜裂旁結節較前明顯縮小。②縱隔及左肺門(mén)淋巴結腫大,較前增大,壞死較前明顯。③左下肺內前基底段類(lèi)結節,較前大致相仿。
圖2.2023-09-23胸部CT可見(jiàn)腫瘤明顯縮小
第二次MDT討論:3周期化療聯(lián)合免疫治療,腫瘤明顯縮小,下一步如何治療?
影像科:左肺癌3周期新輔助化療聯(lián)合免疫治療后復查;左下肺肺癌病灶,較前明顯縮小好轉;縱隔5區有腫大淋巴結,范圍較前增大,內實(shí)性部分仍較明顯;縱隔隆突下淋巴結的范圍亦較前增大,內以壞死為主,周緣環(huán)形薄壁強化,界清。整體的療效評價(jià):PR。但縱隔5區淋巴結,有較前進(jìn)展的趨勢,提示腫瘤異質(zhì)性所致的可能性大,需提請臨床重點(diǎn)關(guān)注。
胸外科:患者在3周期新輔助免疫聯(lián)合治療后,原發(fā)病灶縮小明顯;第5組、第7組淋巴結增大,其內部以低密度影為主,可能是免疫治療引起的淋巴結反應,或淋巴結內部腫瘤細胞的壞死,可能不能排除淋巴結內部的疾病進(jìn)展。3周期新輔助免疫聯(lián)合治療取得了明顯的效果。根據CT圖像判斷,患者的原發(fā)病灶和肺門(mén)、縱隔淋巴結均可實(shí)現根治性 切除,因此,建議患者下一步接受根治性手術(shù)切除。手術(shù)方式可選擇全麻胸腔鏡下左下肺葉切除術(shù)+肺門(mén)縱隔淋巴結清掃術(shù)。若腫瘤累及上肺葉,可考慮切除上肺受累的部分肺組織。
腫瘤內科:患者在接受免疫聯(lián)合化療新輔助治療后,出現肺部病灶明顯縮小,但縱隔及肺門(mén)淋巴結增大,根據iRECIST評價(jià)標準,可以判斷為iUPD。免疫治療有存在假性進(jìn)展的可能性,機制包括免疫反應延遲,由免疫治療引發(fā)的大量免疫細胞和炎性細胞浸潤,進(jìn)一步引起局部顯著(zhù)的組織反應,造成影像學(xué)上有增大,其實(shí)并不是腫瘤成分增大。實(shí)體瘤發(fā)生假性進(jìn)展的概率為10%左右,盡管發(fā)生率較低,但會(huì )影響臨床治療的選擇,臨床醫生仍需要給予充分關(guān)注和警惕。目前判斷是否是假性進(jìn)展,還要關(guān)注患者的癥狀改善是否加重,生活質(zhì)量是否下降等。該患者的一般情況得到改善,無(wú)癥狀加重,結合影像淋巴結增大的程度,可考慮為假性進(jìn)展??衫^續原方案治療1周期后再次評估療效?;蛘呤欠癖M早手術(shù)介人以避免發(fā)生進(jìn)一步的疾病進(jìn)展而延誤手術(shù)時(shí)機,應充分聽(tīng)取外科醫生對手術(shù)評估的意見(jiàn)。
放療科:患者經(jīng)3周期新輔助化療聯(lián)合免疫治療后出現了影像學(xué)原發(fā)病灶和轉移淋巴結的截然不同的變化評價(jià),原發(fā)病灶縮小明顯,而轉移淋巴結有增大的趨勢,這需要考慮兩者之間PD-L1表達的時(shí)空異質(zhì)性。因此,對于這例患者,可以進(jìn)行縱隔及原發(fā)病灶的再次穿刺活檢,明確對新輔助治療反應不一樣的原因,后續治療建議進(jìn)行手術(shù)或者放療。
治療情況
患者于2023-09-28全麻下行胸腔鏡下左肺下葉切除術(shù)+左上肺楔形切除術(shù)+肺門(mén)縱隔淋巴結清掃術(shù)。術(shù)后常規病理示(左肺惡性腫瘤新輔助治療后):①(左下)肺結節型(瘤體4.5cm×3.5cm×3cm)中-低分化鱗狀細胞癌伴退變,緊貼臟層胸膜,間質(zhì)纖維組織增生、炎癥細胞浸潤、泡沫樣組織細胞反應(符合新輔助治療后輕度反應),轉移或浸潤至(左下肺支氣管根部)0/2只、(左下肺內支氣管旁)0/2只、(第4L組)0/3只、(第5組)1/1只、(第6組)0/1只,(第7組)1/1只、(第10組)1/6只淋巴結伴炭末沉著(zhù)。②(縱隔胸膜結節)纖維、脂肪組織。免疫組化:ROS1(-)、c-Met(-)、NapsinA(-)、TTF-1(-)、CK5/6(+)、P40(+)、P63(+)、CK7(-)、Sy(-)、CD56(-)、CgA(-)、Ki-67(+,60%)。備注:①(左下)肺支氣管切緣及(部分左上肺舌段)肺斷端均為陰性。②片內未見(jiàn)明確的神經(jīng)侵犯及脈管瘤栓。
第三次MDT討論:局部晚期肺癌根治性手術(shù)切除后下一步如何治療?
腫瘤內科:手術(shù)后的分期為ⅢA期,有輔助治療的指征,考慮患者術(shù)前曾行3周期免疫聯(lián)合化療,肺部腫塊縮小,考慮治療有效,圍手術(shù)期化療已結束。關(guān)于是否進(jìn)行免疫輔助治療,目前的數據都還在研究探索中,可反復征求患者及家屬的治療意愿??紤]到臨床研究要求,可繼續進(jìn)行免疫單藥輔助治療。
放療科:雖然2020年歐洲LUNGART隨機對照臨床試驗結果提示非小細胞肺癌縱隔淋巴結轉移患者術(shù)后進(jìn)行輔助放療后沒(méi)有改善生存,但是該患者有多個(gè)局部復發(fā)高危因素:鱗癌、縱隔多站、多顆淋巴結轉移,對于這樣的患者,我們依然建議進(jìn)行術(shù)后輔助放療。但是患者目前入組臨床研究,根據研究要求繼續進(jìn)行免疫藥物維持治療也是可行的選項。
治療情況患者自2023-10-29開(kāi)始接受免疫藥物靜滴Q3W治療。2024年10月復查時(shí),患者的疾病未見(jiàn)進(jìn)展。
總結
對于有潛在根治性切除機會(huì )的局部晚期非小細胞肺癌患者而言,新輔助治療是受到高度推薦的治療方式。有許多研究對于新輔助治療的方式進(jìn)行了探素,如新輔助化療、新輔助放化療和新輔助靶向治療等。最終,新輔助化療以其在療效、副作用和對圍手術(shù)期影響等方面的優(yōu)勢成為指南首先推薦的新輔助治療方式。但隨著(zhù)抗腫瘤治療逐漸進(jìn)人免疫時(shí)代,免疫檢查點(diǎn)抑制劑在非小細胞肺癌的治療中逐漸獲得了應用。免疫治療最早應用于晚期非小細胞肺癌,免疫治療聯(lián)合化療的療效明顯優(yōu)于傳統的單純化療。在這之后,免疫治療逐漸將目標人群轉向局部晚期患者。根據NADIM研究,免疫聯(lián)合化療能夠使超過(guò)70%的患者達到病理學(xué)完全緩解,85%的患者達到主要病理緩解這一效果明顯優(yōu)于傳統的單純新輔助化療。因此,免疫治療在局部晚期非小細胞肺癌患者中的前景值得期待。
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