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k-ras突變的肺癌患者如何進(jìn)行靶向治療?

2024-07-01 11:59 閱讀:11879 來(lái)源:愛(ài)愛(ài)醫 作者:張建鑫 責任編輯:柳葉彎刀
[導讀] 盡管以往的觀(guān)點(diǎn)認為,k-ras是一個(gè)無(wú)法征服的靶點(diǎn),但是在最近幾年,在靶向治療浪潮的推動(dòng)下,k-ras的靶向治療尤其是針對k-ras G12C也開(kāi)始出現了新的治療選擇,代表的例子就是索托拉布(sotorasib)與阿德格拉西布(Adagrasib)相繼獲得批準用于K-ras G12C突變的晚期非小細胞肺癌的二線(xiàn)治療

盡管以往的觀(guān)點(diǎn)認為,k-ras是一個(gè)無(wú)法征服的靶點(diǎn),但是在最近幾年,在靶向治療浪潮的推動(dòng)下,k-ras的靶向治療尤其是針對k-ras G12C也開(kāi)始出現了新的治療選擇,代表的例子就是索托拉布(sotorasib)與阿德格拉西布(Adagrasib)相繼獲得批準用于K-ras G12C突變的晚期非小細胞肺癌的二線(xiàn)治療,從而給更多的包括肺癌在內的高k-ras突變的腫瘤患者帶來(lái)了信心與希望。

但是,考慮到K-ras抑制劑研發(fā)的漫長(cháng)歷程以及這一路上的坎坎坷坷,所以想要客觀(guān)全面了解k-ras G12C的靶向治療其實(shí)并非易事?;诖?,在下文中,我們將結合最新的循證醫學(xué)證據從臨床應用的角度對k-ras抑制劑的治療進(jìn)行分析,希望能夠對大家提供一定的幫助。

1. K-ras突變背景

Ras癌基因突變在實(shí)體瘤中普遍存在,其中80%以上為K-ras突變[1]。目前報道的數據顯示,實(shí)體瘤中k-ras突變最高的三個(gè)瘤種分別為胰腺癌(88%, 結直腸癌(45-50%)以及肺癌(31-35%[2]。K-ras突變在非小細胞肺癌中比例約為20-40%,其突變具有明顯的人群分布特點(diǎn),腺癌(20-40%)相比于鱗癌高發(fā)(低于5%),吸煙相對于不吸煙人群高發(fā)(30% vs 11%),西方人相比于東方人種高發(fā)(26% vs 11%)。

K-ras突變在晚期非小細胞肺癌中存在多種亞型,常見(jiàn)的類(lèi)型為G12C(42%),G12V18%,G12F/D(17%),G13X7%),Q61X(7%),G12A5%),以及其它類(lèi)型(4%)。

2.代表性藥物:索托拉布

盡管K-ras在實(shí)體瘤中突變比例高,但是,由于k-ras突變信號通路的復雜性,在成藥性方面一直未能有突破。直到CodeBreak100[3]研究的順利開(kāi)展,2021528FDA才加速批準索托拉布用于K-ras G12C突變的晚期非小細胞肺癌的二線(xiàn)治療。同年的6NEJM也在線(xiàn)完整公布了CodeBreak100的臨床研究結果,結果顯示960mg的索托拉布對K-ras G12C突變的晚期肺癌的有效率,DCR,PFS,OS分別為37.1%,,80.6%,6.8m以及12.5個(gè)月。

安全性方面,其常見(jiàn)毒副反應為腹瀉,嘔吐,肝功能異常等,其中3度或者4度以上的毒副反應發(fā)生率為20%左右。 但是在獲得加速審批后不久,索托拉布就遭受了劑量過(guò)大(960mg)的質(zhì)疑,專(zhuān)家給出的理由就是劑量大不僅增加治療費用,療效并沒(méi)有顯著(zhù)的提高,畫(huà)外音實(shí)際上是在說(shuō)索托拉布在早期的臨床研究并沒(méi)有經(jīng)過(guò)嚴格的劑量探索,這也為后續的劑量?jì)?yōu)化埋下了伏筆。

CodeBreak100數據發(fā)表的10個(gè)月之后也就是在202327日, Codebreak200[4]的結果也于 lancet在線(xiàn)發(fā)表,盡管索托拉布對比多西他賽顯著(zhù)提高了k-ras G12C晚期非小細胞肺癌二線(xiàn)治療的ORR28.1% vs 13.2%),DCR (82.5% vs 60.3%) ,PFS 5.6m vs 4.5m,TTP 中位起效時(shí)間(1.4m vs 2.8m)以及中位有效持續時(shí)間(8.6m vs 6.8m),但是關(guān)鍵截點(diǎn)OS (10.6m vs 11.3m)其實(shí)并沒(méi)有改善,所以索托拉布又開(kāi)始遭受了療效的質(zhì)疑。

雖然索托拉布沒(méi)有改善OS確實(shí)有點(diǎn)意外,但是仔細思考其原因也在情理之中,無(wú)外乎臨床研究病情進(jìn)展后治療交叉率過(guò)高以及后續治療模式的影響這兩大原因??紤]到其在晚期非小細胞肺癌單藥有效率在30%以上,其實(shí)在臨床中還是具有比較大的應用價(jià)值,只是需要考慮性?xún)r(jià)比的問(wèn)題,尤其是在該研究中入組患者大都既往已經(jīng)接受了免疫治療的情況下。按照目前已有的治療策略,即便采用化療聯(lián)合或者不聯(lián)合抗腫瘤血管生成治療也不一定能達到這樣的治療效果,所以索托拉布在晚期肺癌二線(xiàn)治療中的價(jià)值還是不應該被輕易否定。

3.毒副反應的問(wèn)題

然而事情遠不止于此,在劑量與長(cháng)期療效遭受雙重質(zhì)疑的同時(shí),索托拉布又受到了毒副反應的牽連,而所謂的毒副反應并不是出在索托拉布自身,因為一方面其嚴重毒副反應的發(fā)生率只有20%,另一方面毒副反應的類(lèi)型也比較常見(jiàn),很大程度上是因為受到了既往使用免疫治療的無(wú)辜的牽連,因為這些研究往往都入組了大量的一線(xiàn)接受免疫治療的患者(比例高達60%以上)。

Codebreak200研究中毒副反應數據的事后分析中,使用免疫治療病情進(jìn)展的患者如果在2.6個(gè)月以?xún)染褪褂盟魍欣嫉脑?huà),相比于給藥間期在3個(gè)月以上的患者嚴重肝臟毒性的發(fā)生率要高(約26%);而且進(jìn)一步的研究還發(fā)現,免疫治療與索托拉布用藥相隔時(shí)間越長(cháng),發(fā)生這種嚴重毒副反應的可能性就越低。盡管目前出現這種現象的原因還是未知,但是這也還是在提醒我們,k-ras G12C突變的晚期肺癌患者使用索托拉布的話(huà)還是要考慮既往使用免疫治療藥物的洗脫期。合理的做法是在免疫治療停藥3個(gè)月之后再使用索托拉布才會(huì )比較安全,同時(shí)k-ras G12C抑制劑與免疫治療聯(lián)用時(shí)的毒副反應問(wèn)題也必須在將來(lái)的臨床研究中引起足夠的重視。

4.聯(lián)合的問(wèn)題

就在大家以為索托拉布估計快要扛不住的時(shí)候,索托拉布又開(kāi)始悄悄實(shí)施聯(lián)合的戰術(shù),目的可謂是一石三鳥(niǎo),其一可以探索潛在的聯(lián)合治療模式,二來(lái)也可以驗證劑量的合理性(960mg的劑量是否合理),其三將大眾視線(xiàn)暫時(shí)進(jìn)行轉移以韜光養晦(從肺癌轉移到結直腸癌)。


這一次,在運籌帷幄之后索托拉布顯然是達到了預期的效果,20231022日在線(xiàn)發(fā)表在NEJM上的CodeBreaK 300[5]的臨床研究結果顯示960mg的索托拉布聯(lián)合panitumumab(帕尼妥珠單抗,針對EGFR的單克隆抗體)相比于240mg的索托拉布以及化療不僅顯著(zhù)改善了療效,同時(shí)其毒副反應也未見(jiàn)明顯增加。

這些數據不僅成功打臉之前專(zhuān)家關(guān)于劑量過(guò)大的質(zhì)疑,而且還開(kāi)辟了k-ras G12C抑制劑聯(lián)合抗EGFR抗體的又一先河,而且極有可能會(huì )成功改寫(xiě)k-rasG12C突變晚期結直腸癌的臨床實(shí)踐,更為重要的是這一模式對很多高k-ras G12C突變的瘤種比如肺癌,胰腺癌等都具有重要借鑒意義。

至此之后,針對k-ras G12C的聯(lián)合治療開(kāi)始出現新的熱潮,代表性的就是后續發(fā)表在Nature MedicineDivarasibGDC-6036)聯(lián)合cetuximab(西妥昔單抗)的Ib期臨床數據(NCT04449874)也得出類(lèi)似的結論[6]。所以從這一系列的操作來(lái)講,索托拉布其實(shí)是一個(gè)不擇不扣的開(kāi)拓者,通俗來(lái)講,索托拉布可以說(shuō)一直在被模仿而且似乎從未被超越。

5.未來(lái)的方向

自從索托拉布與阿德格拉西布相繼獲批之后,k-ras G12C抑制劑的研發(fā)也成為了臨床研究的熱點(diǎn)。相比于早期的索托拉布,后面的藥物在療效方面的數據更加亮眼,比如2023824日在線(xiàn)發(fā)表在NEJM上的關(guān)于divarasib用于k-ras G12C 突變的晚期非小細胞肺癌的I期臨床研究(NCT04449874)結果顯示,divarasib用于K-ras G12C 突變的晚期非小細胞肺癌二線(xiàn)治療的有效率為53.4%,同時(shí)其PFS13.1個(gè)月[7]。

與此同時(shí),其臨床應用范圍也在不斷的擴展,比如除了晚期非小細胞肺癌,divarasib對包括具有k-ras突變的晚期結直腸癌以及其它實(shí)體瘤種也顯示出不錯的療效。比如在晚期結直腸癌中,divarasib的有效率為29.1%,中位PFS5.6個(gè)月,同時(shí)在其它具有k-ras G12C突變的瘤種(胰腺導管癌,肛管癌,膽管癌,子宮內膜鱗狀細胞癌,大細胞神經(jīng)內分泌癌,胃腺癌)的有效率也在30%以上。進(jìn)一步的檢測血液中的ctDNA發(fā)現,K-Ras G 12C等位基因的豐度降低可作為預測療效的早期指標,實(shí)際上也將K-Ras G12C抑制劑的研究又向前推進(jìn)了一小步。

所有這些都表明,索托拉布不僅打開(kāi)了一扇窗,而且也很可能開(kāi)了一扇門(mén),未來(lái)k-ras G12C甚至有可能會(huì )成為繼NTRK ,ROS1,BRAF,TMB,Msi-H/dMMR之后的第6個(gè)泛靶點(diǎn),而這一切,顯然都離不開(kāi)索托拉布的開(kāi)創(chuàng )性工作。

小結

不可否認,k-ras G12C抑制劑的出現已經(jīng)成功改寫(xiě)了肺癌的臨床實(shí)踐,隨著(zhù)后續的臨床研究開(kāi)展,其影響力有望進(jìn)一步擴大。但是,盡管k-rasG 12C抑制劑未來(lái)可期已是不爭的事實(shí),在當前也還存在一些問(wèn)題,比如耐藥機制的闡明,預測療效的標記物缺乏,聯(lián)合治療模式的優(yōu)化等等,只有這些問(wèn)題得到解決,k-ras G12C的靶向治療在變得日趨成熟的同時(shí)才能為更多的患者帶來(lái)生存獲益。

參考文獻

1. Skoulidis F, Li BT, Dy GK, et al. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. The New England journal of medicine. Jun 24 2021;384(25):2371-2381. doi:10.1056/NEJMoa2103695

2. Sacher A, LoRusso P, Patel MR, et al. Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation. The New England journal of medicine. Aug 24 2023;389(8):710-721. doi:10.1056/NEJMoa2303810

3. J?nne PA, Riely GJ, Gadgeel SM, et al. Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRAS(G12C) Mutation. The New England journal of medicine. Jul 14 2022;387(2):120-131. doi:10.1056/NEJMoa2204619

4. Dy GK, Govindan R, Velcheti V, et al. Long-Term Outcomes and Molecular Correlates of Sotorasib Efficacy in Patients With Pretreated KRAS G12C-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: 2-Year Analysis of CodeBreaK 100. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Jun 20 2023;41(18):3311-3317. doi:10.1200/jco.22.02524

5. de Langen AJ, Johnson ML, Mazieres J, et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS(G12C) mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet (London, England). Mar 4 2023;401(10378):733-746. doi:10.1016/s0140-6736(23)00221-0

6. Passaro A, Peters S. Setting the Benchmark for KRAS(G12C) -Mutated NSCLC. The New England journal of medicine. Jul 14 2022;387(2):180-183. doi:10.1056/NEJMe2207902

7. Soulières D, Gelmon KA. Sotorasib: Is Maximum Tolerated Dose Really the Issue at Hand? Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Nov 1 2021;39(31):3427-3429. doi:10.1200/jco.21.02072



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